超级病菌迎死亡末日：堪比细胞自噬的黑科技来了！

不管人类研发出效用多强大的抗生素，病菌就像法力无边的巫师一样，总有办法迎刃而解，发展出抗药性做为防护罩。这个对我们而言“不幸”的技能，在全球造成数以百万计难以阻绝的感染，并且令人担忧有一天，许多疾病将可能再也无法受到控制。

不过就在前阵子，科学家在《自然化学生物学》期刊（Nature Chemical Biology）上发布一篇报告，指出这些微生物优异的演化能力，或将引领自身走向末路。

在这项研究中，相关人员利用演化系统的特性，“欺骗”了具有抗药性的大肠杆菌，扭转它们的抵抗能力。接着再投入原本对大肠杆菌已经无效的药，发现竟然能杀死它们。虽然这群科学家已经在实验室的培养皿中成功跨出第一步，但他们希望趁胜追击，能够确定逆转病菌的抗药性，让抗生素再度发挥救命作用。

由于抗药性的型态并非一致，而是病菌等微生物依据不同的抗生素，演化出各种相对应的抵抗能力，因此研究人员发现这种情形，给了人类可乘之机对付它们。

病菌天生具备见招拆招的求生绝技

有些抗生素，例如环丙沙星（ciprofloxacin）以及其他氟喹诺酮类（fluoroquinolones），是透过干扰反转录酶，阻止 DNA 和蛋白质合成，让病菌的细胞分裂。

另外像是盘尼西林（penicillin）之类的抗生素，是透过破坏细胞壁，使病菌膨胀瓦解。而四环霉素类（tetracyclines）与氨基糖苷类（aminoglycosides）等则是靠干扰蛋白质合成，导致微生物的基本生物运作停止。

相较之下，病菌已经几乎能针对所有类型的药物，演化出巧妙的防卫机制。有些病菌利用突变掩盖住药物的主要目标，像是伪装细胞壁的组成，使盘尼西林无法针对破坏；其他病菌则带有将特定抗生素降解的酶，或是拥有排毒泵浦（efflux pumps），能在药物能对它们造成任何伤害前便从细胞壁强制排出。

一个病菌群体在承受不足以致命的药物时，往往便会随着新突变产生抗药性，让它们更具生存优势。然而，许多具有抵抗机制的茎都来自高度演化与特定的基因，且病菌之间可以彼此共享，像是那些位于 DNA 的转换茎环上，称作质粒（plasmids）或是转位因子（transposable elements）的“跳跃基因”。

抵御抗生素的装甲也有致命缝隙

了解病菌群体的抗药特征，是找出其弱点的关键。

• 其一，例如有些溶解药物的酶，需要耗费大量能量制造。因此，如果一个病菌处在不受药物侵扰的环境，但却极度缺乏资源，它便可能迅速舍弃带有这类酶的蓝图的质粒。

• 其二，有些抗药基因让病菌对某一药物免疫，却可能导致对另外一种药物更加脆弱──这个说法最早在1952年被提出，被称为“附属敏感性”（collateral sensitivity）。
  

自此以后，当病菌进行突变时，科学家便随之找到不少产生附属敏感性的情况。但是从病菌已经高度演化且具抗药性的基因中，目前却还只有寥寥数例而已。

为了深入探究以扭转病菌的演化情况，在最近这份研究中，科学家致力让大肠杆菌演化出排毒泵浦，并对四环霉素产生抗药性，而基因码就位于转位因子上。这个抵抗能力通过人工方式散播出去，在许多时机毫无用武之地，但却让嵌入转位因子的排毒泵浦成为大肠杆菌主要对抗四环霉素的来源。

研究人员接着采用高容量筛选，通过具有 19,769 种化合物的化学数据库进行排序，找出任何能够杀死抗四环霉素的大肠杆菌、却又能让一般大肠杆菌毫发无伤的化合物。

结果他们发现以下两种有此功效：二硫龙（Disulfiram），一种经美国食品药品监督管理局认证的抗酒精药物；以及 β-桧酚酮（β-thujaplicin），具有抗真菌和抗菌活性。

经测试，β-桧酚酮具有更好的杀菌效果，研究人员于是单独用它进行下一阶段实验，在一周内复制了 8 组抗四环霉素的大肠杆菌群体，并对每个群体都投放不足以致命的β-桧酚酮。而因为它们对这个化合物更加敏感脆弱，产生了必须抉择的环境压力，迫使它们放弃基于转位因子的抗药性──而大多数的它们都这样做了。最后，8 组大肠杆菌群体中有 7 组都完全失去了抵抗四环霉素的能力，并且能用这款抗生素轻易地杀光。

然而，情况也并非完全乐观。

首先，在唯一一组没有完全失去抗四环霉素能力的群体中，研究人员却发现有一个病菌产生突变，同时对四环霉素及 β-桧酚酮产生抵抗能力，这个双重抗药性足以粉碎人类想要消灭它们的小伎俩，幸好科学家表示，这种突变极其罕见。但还有另一个问题待解决，就是这种二阶段抗生素疗程将会把时间拖长，无法及时救治遭到严重感染的病患。

即便如此，该研究依然试图改善往后的治疗典范，并且利用病菌产生抗药性的演化模式扭转困境。随着人类不断投入医疗科技，梦想抵御恶疾与延长寿命，未来超人类与超级病菌的对抗仍将永远持续下去。

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